一、研究背景與意義
 

　　在制藥生產(chǎn)中，設(shè)備的清潔是保證藥品質(zhì)量、防止交叉污染、符合GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)要求的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。制藥專用清洗機(jī)(Cleaning Machine/Cleaning System，常稱為CIP系統(tǒng)——Clean-in-Place，在線清洗系統(tǒng)，或手動(dòng)/半自動(dòng)專用清洗設(shè)備)被廣泛應(yīng)用于反應(yīng)釜、配液罐、灌裝機(jī)、管道、濾器等多種制藥設(shè)備的清洗。
 

　　由于不同藥品(如化學(xué)藥、中藥、生物藥)、劑型(注射劑、片劑、口服液等)以及生產(chǎn)工藝的差異，設(shè)備表面殘留物的種類、性質(zhì)與粘附強(qiáng)度也各不相同，因此清洗機(jī)在不同藥品生產(chǎn)過程中的清洗效果存在顯著差異。
 

　　本研究旨在通過對不同藥品生產(chǎn)過程(如化學(xué)原料藥、中藥提取、生物制劑、無菌制劑等)中清洗機(jī)的清洗效果進(jìn)行比較，分析影響清洗效果的關(guān)鍵因素，為制藥企業(yè)優(yōu)化清洗工藝、提升清洗效率與合規(guī)性提供參考依據(jù)。
 

　　二、研究目的
 

　　比較制藥專用清洗機(jī)在不同類型藥品(如化學(xué)藥、中藥、生物藥)生產(chǎn)設(shè)備中的實(shí)際清洗效果；
 

　　探討不同殘留物(如活性成分、輔料、蛋白質(zhì)、多糖、有機(jī)溶劑等)對清洗效果的影響；
 

　　分析清洗參數(shù)(如清洗劑種類、濃度、溫度、清洗時(shí)間、流速、CIP噴淋壓力等)在不同藥品清洗中的適配性；
 

　　評估清洗驗(yàn)證指標(biāo)(如目視檢查、TOC、電導(dǎo)率、殘留量檢測、微生物限度等)的適用性與一致性；
 

　　為制定科學(xué)合理的清洗SOP與驗(yàn)證方案提供數(shù)據(jù)支持。

 

　　三、研究內(nèi)容與方法
 

　　1. 研究對象
 

　　選取典型的藥品生產(chǎn)過程與對應(yīng)設(shè)備，例如：

藥品類別	代表產(chǎn)品	生產(chǎn)設(shè)備舉例	主要?dú)埩粑镱愋?/section>
化學(xué)原料藥	抗生素、API	反應(yīng)釜、結(jié)晶罐、離心機(jī)	活性藥物成分（API）、有機(jī)溶劑、無機(jī)鹽
中藥提取物	中藥注射液、顆粒劑	提取罐、濃縮罐、管道	多糖、鞣質(zhì)、色素、植物蛋白、藥材殘?jiān)?/section>
生物制品	單抗、疫苗	生物反應(yīng)器、層析柱、灌裝線	蛋白質(zhì)、細(xì)胞碎片、核酸、內(nèi)毒素
無菌制劑	注射劑、凍干粉針	配液系統(tǒng)、灌裝機(jī)、凍干機(jī)	活性成分、防腐劑、微量玻璃屑、熱原
片劑/固體制劑	普通片、緩釋片	制粒機(jī)、壓片機(jī)、包衣機(jī)	潤滑劑、API粉末、淀粉、膠黏劑

 

　　2. 清洗機(jī)類型
 

　　CIP（在線清洗系統(tǒng)）：自動(dòng)化程度高，適用于固定管道與大型密閉設(shè)備；
 

　　半自動(dòng)/手動(dòng)專用清洗機(jī)：適用于小批量、異形設(shè)備或不易實(shí)現(xiàn)在線清洗的場景；
 

　　清洗參數(shù)可控：包括清洗劑類型(堿性/酸性/中性)、濃度、溫度、清洗時(shí)間、流速、噴嘴壓力等。
 

　　3. 清洗效果評價(jià)指標(biāo)
 

　　(1)物理清潔度
 

　　目視檢查(肉眼或內(nèi)窺鏡)：無可見殘留、污漬、水痕；
 

　　水膜測試：表面形成均勻水膜，無斷裂，表示無油脂或顆粒殘留。
 

　　(2)化學(xué)殘留檢測
 

　　總有機(jī)碳（TOC）：反映有機(jī)殘留(如API、清洗劑)總體水平；
 

　　電導(dǎo)率：判斷無機(jī)鹽或離子類殘留；
 

　　HPLC/GC-MS/UPLC：定量特定API或化學(xué)殘留物；
 

　　pH值變化：間接評估酸堿清洗劑殘留。
 

　　(3)生物殘留檢測
 

　　蛋白質(zhì)殘留：如Lowry法、BCA法，特別針對生物制劑；
 

　　內(nèi)毒素檢測：鱟試劑法，用于注射劑相關(guān)設(shè)備；
 

　　微生物限度/無菌檢測：確保無致病菌或超標(biāo)微生物殘留。
 

　　4. 實(shí)驗(yàn)/對比方法
 

　　對比實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：在相同清洗設(shè)備與參數(shù)下，分別清洗不同藥品生產(chǎn)設(shè)備，記錄并對比清洗后各檢測指標(biāo)；
 

　　正交試驗(yàn)或單因素變量法：調(diào)整某一清洗參數(shù)(如溫度、濃度、時(shí)間)，觀察其對不同殘留物的清洗效果影響；
 

　　清洗驗(yàn)證方案：按照GMP要求，制定清潔驗(yàn)證計(jì)劃，包括最差條件選擇、取樣點(diǎn)布置、檢測方法驗(yàn)證等。
 

　　四、結(jié)果分析與討論(示例性結(jié)論)
 

　　1. 不同藥品殘留物的清洗難度比較

藥品類型	殘留物特性	清洗難易程度	主要挑戰(zhàn)
化學(xué)原料藥	有機(jī)API、高粘附性、可能含毒性成分	中等偏高	殘留物化學(xué)穩(wěn)定性高，需特定清洗劑
中藥提取物	多糖、色素、粘液質(zhì)，易粘附、色深	較難	有機(jī)物復(fù)雜，易形成頑固性污垢
生物制品	蛋白質(zhì)、細(xì)胞碎片，對溫度/清洗劑敏感	難	易變性、需溫和清洗條件，防交叉污染
無菌制劑	微量API、熱原、玻璃/金屬顆粒	高要求	必須達(dá)到極低生物與顆粒殘留標(biāo)準(zhǔn)
固體制劑	粉末、潤滑劑、膠黏劑，易揚(yáng)塵	中等	粉末殘留影響目視與氣流檢測

 

　　2. 清洗參數(shù)適配性差異
 

　　溫度：對蛋白質(zhì)、多糖類殘留，適當(dāng)提高溫度(如50~60°C)可顯著提高清洗效果；但對熱敏性生物藥需控制溫度；
 

　　清洗劑類型：
 

　　堿性清洗劑(如NaOH)對油脂、蛋白質(zhì)效果好；
 

　　酸性清洗劑(如硝酸、檸檬酸)對無機(jī)鹽、金屬離子有效；
 

　　中性清洗劑適用于生物藥或易腐蝕設(shè)備；
 

　　清洗時(shí)間與流速：流速不足易導(dǎo)致清洗死角，時(shí)間過短則殘留去除；
 

　　CIP噴淋壓力與覆蓋性：影響清洗液與設(shè)備表面的接觸效率，尤其對復(fù)雜管路與罐體內(nèi)部。
 

　　3. 檢測指標(biāo)的敏感性對比
 

　　TOC與電導(dǎo)率適用于快速篩查，但對特定物質(zhì)不具選擇性；
 

　　HPLC/UPLC/BCA等方法精準(zhǔn)但成本高，適合關(guān)鍵設(shè)備或驗(yàn)證階段；
 

　　微生物與內(nèi)毒素檢測是GMP無菌保障的關(guān)鍵，必須嚴(yán)格監(jiān)控。
 

　　五、結(jié)論與建議
 

　　1. 結(jié)論
 

　　制藥專用清洗機(jī)在不同藥品生產(chǎn)過程中的清洗效果存在明顯差異，主要受殘留物性質(zhì)、設(shè)備結(jié)構(gòu)、清洗參數(shù)與檢測方法等多重因素影響；
 

　　生物藥與中藥提取設(shè)備的清洗難度普遍較高，對清洗條件要求更為嚴(yán)格；
 

　　清洗驗(yàn)證是確保清洗效果穩(wěn)定、可控的核心手段，應(yīng)結(jié)合具體品種制定科學(xué)的SOP與可接受標(biāo)準(zhǔn)。
 

　　2. 建議
 

　　針對性優(yōu)化清洗工藝：根據(jù)不同藥品殘留特性，選擇適配的清洗劑、溫度、時(shí)間與流速；
 

　　加強(qiáng)清洗驗(yàn)證與風(fēng)險(xiǎn)評估：特別是對于無菌與生物制劑，應(yīng)定期開展清潔驗(yàn)證與殘留檢測；
 

　　引入智能化清洗系統(tǒng)：如帶有數(shù)據(jù)記錄、參數(shù)追溯與自動(dòng)報(bào)警功能的CIP系統(tǒng)，提高清洗一致性與合規(guī)性；
 

　　人員培訓(xùn)與GMP意識：清洗操作人員應(yīng)熟悉不同藥品的清洗要求，嚴(yán)格執(zhí)行SOP，防止人為差錯(cuò)；
 

　　持續(xù)改進(jìn)與再驗(yàn)證：隨著設(shè)備老化、新產(chǎn)品引入，應(yīng)定期回顧與優(yōu)化清洗程序。